A Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog (KRAS) a RAS család leggyakrabban mutáns altípusa, és egykor "kivonhatatlan" célpontnak számított. Az elmúlt években a KRASG12C mutációt célzó kovalens mutáció-gátlók jelentős áttörést értek el, és két kis molekulájú inhibitort, az AMG510-et (Sotorasib) és az MRTX849-et (Adagrasib) egymást követően jóváhagyta az amerikai FDA, amely kutatási hullámot indított el a nehezen kábítószerrel megcélzott KRAS-t célzó gyógyszerek. A KRASG12C-n kívül azonban még mindig nincs más gyógyszer a piacon, különösen a KRASG12D, amely széles körben megtalálható számos daganatban, és a közelmúltban a Mirati MRTX1133, mint az első orálisan reverzibilis KRASG12D inhibitor, éppen most lépett be az I. fázisba, ami nagymértékben fellendítette az ezt a mutációt célzó gyógyszerek kutatását.
A közelmúltban Zhang Ao, a Shanghai Jiaotong Egyetem Gyógyszerészeti Iskola kutatócsoportja és Pang Xiu-feng, a School of Life, Kelet-Kínai Normál Egyetem kutatócsoportja szorosan együttműködött annak érdekében, hogy előrehaladást érjenek el a daganatellenes kismolekulák tanulmányozásában. KRASG12D mutációt célzó inhibitorok. A munkát a közelmúltban tették közzé online a Journal of Medicinal Chemistry nemzetközileg elismert tudományos folyóiratban: https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.3c01724.
Ebben a tanulmányban az MRTX1133 komplex kristályszerkezete alapján a kutatók szisztematikus szerkezeti optimalizálást végeztek a P hurok régióban, amelyet az alap azetidinium áthidaló gyűrűfragmentum foglal el, a molekula bal oldalán lévő hidrofób zseb, ahol a naftalingyűrű kölcsönhatásba lép. és egyrészt az oldószerrégió, ahol a pirrolizidin biciklusos gyűrű kölcsönhatásba lép. Különösen a benzil-oxi-metilén, egy potenciális metabolikus hely deuterálása történt a vegyületek stabilitásának növelése érdekében, míg a sidodifluor-olefin szubsztituens bevezetése növelte a molekulák újszerűségét, ami a sidodifluorolefin szubsztituenseket tartalmazó pirrolizidin-deuterált vegyületek osztályát eredményezte 22 és 28.
2. ábra: Új KRAS szerkezet alapú gyógyszertervezésG12Dinhibitorok.
A 22. és 28. vegyület alacsony nanomoláris szintű (0.3 - 1,6 nM) növekedést gátló aktivitást mutatott olyan sejtvonalakkal szemben, mint az AsPc-1 és AGS, amelyek a KRASG12D mutációt expresszálják, és gyengébb aktivitást mutattak más sejtvonalakkal szemben. KRASG12S mutáns A549 törzs, valamint KRASWT H1299 sejtek, amelyek jobb szelektivitást mutatnak a KRASG12D iránt. Ezt követően megállapították, hogy a vegyületek rendkívül aktívak a RAF-RAS fehérje kölcsönhatások molekuláris szintű gátlásában egy homogén időfelbontású fluoreszcencia (HTRF) alapú vizsgálat (IC50=0) létrehozásával.48 - 1.19 nM). Ezenkívül az AsPc-1 humán hasnyálmirigyráksejtekben és az AGS bélráksejtekben az új vegyületek dózisfüggően és szignifikánsan gátolták a KRAS downstream ERK és AKT fehérjék foszforilációját. Az áramlási citometriás analízis szintén azt mutatta, hogy az apoptotikus sejtek százalékos aránya a vegyületekkel végzett 24 órás kezelés után (50 nM) körülbelül kétszerese volt, mint a vak kontrollcsoporténak. Az AsPC-1 egér xenograft tumor egér modellben az új vegyületek 73,4%-os, illetve 71,3%-os tumornövekedés-gátlást (TGI) értek el napi kétszeri 20 mg/ttkg intraperitoneális adagolás mellett, miközben nem volt szignifikáns változás az az egerek testtömege. A tumorszövetek Western-Blot analízise azt mutatta, hogy az új vegyületek szignifikánsan gátolják a KRAS downstream fehérjék ERK és AKT foszforilációját in vivo. Összességében ez azt sugallja, hogy ez a vegyületosztály jó biztonsági és daganatellenes hatással rendelkezik, és további kutatások lehetségesek.
3. ábra: Vegyületek daganatellenes hatásai tumor xenograft egérmodellekben in vivo.
