A mellrák a leggyakoribb rosszindulatú daganat a világon, 2020-ban 2,26 millió új esetet regisztráltak, ami a rák összes előfordulásának 11,7 százalékát teszi ki.
Az emlőrák a nemi hormon receptor függő daganatok közé tartozik, előfordulása és kialakulása szorosan összefügg az ösztrogénnel és a progeszteronnal, a szervezetben lévő ösztrogénnel és a mellráksejtek ösztrogén receptorával, hogy serkentse a rákos sejtek szaporodását. Az ösztrogénreceptor-pozitív (ER plus) emlőrák az emlőrák leggyakoribb altípusa, körülbelül 75 százalékát teszi ki.
Az endokrin terápia CDK4/6-gátlókkal kombinálva az első vonalbeli kezelés az ER-vezérelt előrehaladott emlőrák kezelésére. Azonban sok előrehaladott emlőrákos betegnél rezisztencia alakul ki a CDK4/6 inhibitorokkal és a meglévő endokrin terápiákkal szemben, miközben sok mutáció halmozódik fel, ami kezelési nehézségeket okoz.
Az ösztrogénreceptor 1 (ESR1) gén mutációi az endokrin terápiás rezisztencia leggyakoribb mechanizmusa, amely általában az aromatázgátlókkal kezelt betegek körülbelül 30 százalékánál fordul elő.
A szelektív ösztrogénreceptor-depresszánsok (SERD-k) csökkentik az ER stabilitását azáltal, hogy a rákos sejtek felszínén lévő ER-hez kötődnek, és a sejt normál fehérjelebontási mechanizmusa által lebomlanak, ezáltal csökkentik az ER-szintet és gátolják a rákos sejtek növekedését.
Ezenkívül az ösztrogén aktivitását gátló modulátoroktól eltérően a SERD elméletileg átfogóbban gátolja az ER működését az ER lebomlásának közvetítésével, és megoldhatja az ER mutáció okozta gyógyszerrezisztenciát.
Jelenleg azonban csak egy SERD van világszerte jóváhagyva, fluvezetan néven. Az Astrazeneca által kifejlesztett fulvestrantot (Faslodex) engedélyezték olyan posztmenopauzás emlőrákos betegeknél, akiknek a betegsége ösztrogénellenes gyógyszerekkel, például tamoxifennel végzett kezelés után előrehaladott. A CDK4/6 inhibitor piperszilillel (Ibrance) kombinálva olyan HR plus/HER2-metasztatikus emlőrákos betegek számára, akik endokrin kezelésben részesülnek vagy kaptak, de betegségük előrehaladott.
A Faslodex egy kasszasiker gyógyszer az Astrazeneca onkológiai gyárában, de az elmúlt években a szabadalmak lejártával az eladások egy szikláról estek vissza. Jelenleg a Chia Tai Tianqing, Hausen Pharmaceutical, Hangzhou Jiuyuan megszerezte a fluweisetn injekciós generikus gyógyszer gyártásának jóváhagyását.
A fluvestran hátrányai miatt, mint például a kényelmetlen adagolási mód (intraperitoneális injekció), az elégtelen gyógyszerexpozíció (nem lehet elérni a maximális hatásos expozíciót) és az ESR1 mutáció gyenge hatékonysága
Elasztikus
A Menarini /Radius által az ER plus /HER2 -- előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére kifejlesztett, naponta egyszer szájon át szedhető SERD, az elacestrant az FDA elsőbbségi felülvizsgálati engedélyt kapott augusztus 17-én a PDUFA dátummal. 2023.
OP-1250
Az OP-1250, az OlemaOncology által kifejlesztett orális kismolekulájú gyógyszer, amely egyesíti a teljes ösztrogénreceptor antagonista (CERAN) és a SERD aktivitást, idén júliusban gyorsított státuszt kapott az FDA-tól az áttétes emlőbetegek kezelésére. rák ER plusszal és HER-vel2-. Ezek a betegek korábban egy vagy több endokrin terápiában részesültek (amelyek közül legalább egy CDK4/6-gátlóval kombinálva) a betegség progressziója érdekében.
D-0502
A Yifang Biologic által önállóan kifejlesztett orális D-0502 szintén gyorsan fejlődött, és a 3. fázisú klinikai stádiumba lépett. A cég tájékoztatója szerint a D-0502 jó daganatellenes aktivitást és biztonságosságot mutatott a preklinikai és klinikai vizsgálatok során, és várhatóan a „kategóriájában a legjobb” orális SERD-t célzó gyógyszerré válik.
A fenti SERD-k többségét orálisan adják be, és a gyógyszerek típusai már nem korlátozódnak a kis molekulákra. Az Arvinas ARV{0}} és az ice SPAR AC682 ER-célzott proteolitikus célzott kiméra (PROTAC) fehérje-depresszánsai.
A SERD-k fejlesztése azonban nem volt zökkenőmentes. A Sanofi augusztusban bejelentette az amcenestrant globális klinikai fejlesztési programjának befejezését, miután az AMEERA-3 és az AMEERA-5 2. fázisú klinikai vizsgálatok kudarcot vallottak.
Ezen túlmenően a Roche Giredestrant emlőrákos kezelésének 2. fázisú acelERA-ja áprilisban meghiúsult, és hiányzott a PFS elsődleges végpontja.
Érdemes azonban megjegyezni, hogy a legutóbbi szóbeli SERD áttörés! Tisztítsa meg a SERD célfejlesztés felhőjét.
Az Astrazeneca ma bejelentette, hogy a következő generációs orális szelektív ösztrogénreceptor-szuppresszor (SERD) kamizesztráns (AZD9833) az ösztrogénreceptor-pozitív (ER plusz) lokálisan progresszív vagy metasztatikus emlőrákos betegek kezelésében elérte elsődleges végpontját a SERENA 2. fázisú klinikai vizsgálatában. {2}}. A szóbeli SERD célok felhőjének megtisztítása és e cél kidolgozásának ösztönzése.
A tanulmány egy többközpontú, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, 240 beteg bevonásával, hogy értékeljék a kamizesztrant és a fluvestrant hatásosságát és biztonságosságát olyan előrehaladott ER plus/HER2-emlőrákban szenvedő betegeknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek.
Eredmények: A kamizesztráns csoportban (75 mg és 150 mg) a betegek statisztikailag szignifikáns és klinikailag szignifikáns javulást értek el a PFS-ben a fluvestrant csoporthoz (500 mg) képest. Ezenkívül a kamizesztránt jól tolerálták, és a biztonságosság megfelelt a korábbi jelentéseknek, új biztonsági jeleket nem találtak.
A kamizesztrant, egy új orális SERD és szelektív ER antagonista, amelyet az Astrazeneca függetlenül fejlesztett ki, számos preklinikai modellben rákellenes hatást mutatott, beleértve az ER által aktivált mutációkat is.
a kamizesztrant jelenleg két folyamatban lévő, 3. fázisú vizsgálatban vesz részt, köztük a Sina-4 vizsgálatban, amelybe várhatóan 1402 beteget vonnak be, hogy értékeljék a piperoxillal kombinált kamizesztrant hatékonyságát és biztonságosságát a piperoxillal kombinált anastazollal szemben a betegek első vonalbeli kezelésében. HR plusz lokálisan előrehaladott vagy áttétes emlőrák.
A Sina-6 vizsgálat, amelybe várhatóan 302 beteget von be, a kamizesztrant és CDK4/6-gátlókkal (piperoxil vagy abesili) kombinációban alkalmazott hatásosságának és biztonságosságának értékelése a HR és áttétes emlőrákos betegek első vonalbeli kezelésében. kimutatható ESR1 mutációkkal.
Összességében az iparág nagyon optimista a SERD-kkel kapcsolatban. Az olyan multinacionális gyógyszergyárak, mint az Astrazeneca és a Roche, valamint a hazai cégek, mint a Hengrui Pharmaceutical és a Simsen Pharmaceutical aktívan alakítják ki pozícióikat ezen a területen. És ez a dominancia hamarosan megtörik, az Elacestrant eladását várhatóan jövőre hagyják jóvá. A Jefferies elemzői becslése szerint a szóbeli SERD piac, ha sikeres, legalább 7-8 milliárd dollár értékű lesz.
