Az emberi öregedés biológiai alapja továbbra is az egyik legnagyobb megválaszolatlan tudományos kérdés. Az öregedés összetett folyamat, amelyet a sejtek funkcióinak fokozatos leépülése jellemez, amelyet biológiai tényezők, környezeti tényezők és életmód befolyásol. A mitokondriumok, mint a sejtek fő energiaközpontja, rendkívül dinamikus organellumok, és egyre több bizonyíték utal arra, hogy a megváltozott mitokondriális funkció az öregedés lehetséges központi szabályozói, a diszfunkcionális mitokondriumok eltávolítása és új egészséges mitokondriumok kialakítása képes fenntartani funkciójukat és energiahomeosztázisukat, ami szorosan összefügg. a hosszú életre. Továbbra is tisztázatlan azonban, hogy ezek a funkciók milyen hatással vannak az öregedés során, és hogy az alternatív öregedésgátló beavatkozásokhoz szükség van-e különböző mitokondriális hálózatokra.
A PARP 1 (poli (ADP-ribóz) polimeráz-1, PARP 1)) mint poli-ADP ribóz polimeráz fontos szerepet játszik a DNS helyreállításában és a genom integritásának megőrzésében. Másrészt a PARP 1, mint sejthalál és gyulladásos mediátor, az öregedés és a hosszú élettartam szabályozásában is részt vesz. Azt találták, hogy a PARP 1 gátlása visszafordítja a mitokondriális károsodást és gyengíti a mitokondriális anyagcsere genetikai hibáit. Azonban, hogy a PARP 1 gátlása késleltetheti-e az öregedési folyamatot, nem ismert, hogy a PARP 1-kapcsolódó jelzőhálózat milyen konkrét mechanizmust játszik le az öregedés során.
2023. március 22-én Liu Tiemin professzor csapata és Kong Xingxing professzor, a Fudan Egyetem Élettudományi Karától publikált egy kutatási cikket: Az izom PARP1 gátlása meghosszabbítja az élettartamot az AMPK PARiláció és a Drosophila aktiválása révén a PNAS magazinban.
Ez a tanulmány rámutatott arra, hogy a PARP 1 gátlása öreg legyekben meghosszabbíthatja az élettartamot, és azt találta, hogy a PARP 1 leütése a vázizomzatban növelheti az AMPK aktivitást az AMPK ADP-ribozilációjának leszabályozása révén, ami felgyorsította a mitokondriális cserét és fokozta az izomanyagcserét és a PGC működését. -1 és PINK 1, amely elmagyarázza azt a molekuláris mechanizmust, amellyel a PARP 1 / AMPK részt vett az öregedési folyamat pontos szabályozásában.
A csapat funkcióvesztési (funkcióvesztési) stratégiát alkalmazott, és azt találta, hogy a Parp 1 (mPARPKD) legyek vázizom-specifikus leütése jelentősen megnőtt idősebb korban, javult az éhezés és az oxidációval szembeni ellenállás, és nem változott jelentős mértékben a táplálékfelvétel, ill. testsúly; ezek a fenotípusok hiányoztak a fiatal legyekben. A Parp 1 és az Ampk (mDKD) egyidejű leütésekor a vázizomzatban a hosszú élettartam, a kúszás, az éhezéssel szembeni ellenállás és az oxidációs képesség hasonló volt a kontrollcsoporthoz, és szignifikánsan gyengébb volt, mint az mPARPKD csoportban.
Bár korábbi tanulmányok arról számoltak be, hogy a PARP 1 kölcsönhatásba lép az AMPK-val, az AMPK PARP 1 általi pontos szabályozása nem meggyőző. Ebben a vizsgálatban tömegspektrometriával megerősítettük a PARP 1 kölcsönhatását AMPK-val, és mindkét kötődomént találtunk. A PARP 1 funkció gátlása csökkenti az AMPK poszttranszlációs PARilációs módosulását és növeli az AMPK foszforilációját. Az AMPK poszttranszlációs PARilációs módosulási helyeit pontmutagenezis technikákkal azonosítottuk.
Mechanisztikus vizsgálatok kimutatták, hogy a PARP 1 vázizom-specifikus leütése megnövelte a PGC-1 expressziót, megnövekedett mitokondriális képződéssel, és a PINK 1 expresszió egyidejű felszabályozása elősegítette a mitofágia által károsodott mitokondriumok kiürülését.
A tanulmány első ízben magyarázza meg a DNS károsodást javító gén Parp 1 energiaanyagcsere kulcsmolekulák AMPK precíz szabályozását, a mitokondriumok termelésének növelésével és a mitokondriális minőség szabályozásával, a mitokondriumok teljessé tételét a vázizomzat cseréjében, ezáltal fokozza a vázizomzat metabolikus funkcióját, megvalósítja a Az élet meghosszabbítása azt sugallja, hogy a PARP 1 gátlása amellett, hogy szerepet játszik a rákos daganatokban, az öregedés késleltetésében is jótékony hatású.
