Útmutató: Tongyi Pharmaceutical Global First - - osztályban a bispecific ligand konjugátum (bi - XDC) osztályban
A közelmúltban a Tongyi Pharmaceutical első biszpecifikus kis molekula-gyógyszer-konjugátuma, a CBP - 1008 (RICO - V) jóváhagyást kapott a kínai NMPA-tól a platin-rezisztens petefészekrák (Proc) III. Fázisú klinikai vizsgálatának megindítására.
Mint beszámoltak, ez a teljesen kémiailag szintetizált bispecifikus ligandum -konjugátum (Bi - XDC) körülbelül 1/50 molekulatömegű, a hagyományos ADC -gyógyszerek, amelyek egyedi előnyöket kínálnak a CMC -ben (kémia, gyártás és kontroll) és a kezelési költségek. A RICO - V jóváhagyása a III. Fázisú regisztrációs kísérletnél jelentős lépést jelent a világ első BI - XDC gyógyszerré válása felé, új terápiás lehetőséget ígérve a petefészekrákos betegek számára.
Az új terápia legyőzi a "nőgyógyászati rák királyát"
A petefészekrák az első helyen áll a nőgyógyászati rosszindulatú daganatok mortalitásában, és a "nőgyógyászati rák királyának" címet szerezte. A specifikus korai tünetek hiánya miatt gyakran "csendes gyilkosnak" hívják, gyakran egy előrehaladott stádiumban diagnosztizálják.
A kínai Nemzeti Rákközpont 2024 -es statisztikái szerint Kínában körülbelül 61 100 új petefészekrák és 32 600 haláleset zajlik Kínában, a betegek kb. 70% -a diagnosztizálva egy előrehaladott stádiumban. A jelenlegi standard kezelések magukban foglalják a műtétet a - alapú kemoterápia platinával kombinálva, ± célzott karbantartási terápia, de a legtöbb beteg relapszul és kialakul a platina -rezisztencia. A Platinum - rezisztens petefészekrák (PROC) rossz prognózissal és rendkívül korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkezik.
Míg néhány innovatív gyógyszert nemrégiben hagytak jóvá -, például az AbbVie FR ADC gyógyszere, az ELAHere® (Sacituzumab Govitecan - HZIY) - A ProC betegek kielégítő kezelési igényei jelentősek.
A CBP - 1008 reményt hoz erre a dilemmára. A Tongyi Pharmaceutical védett BI-XDC platformja alapján kifejlesztett, ez a világ első biszpecifikus ligandum-konjugátuma, amely egyidejűleg az FR és a TRPV6 receptorokat célozza meg a tumorsejtmembránokon.
A Tongyi Pharmaceutical által felszabaduló klinikai adatok a CBP szignifikáns hatékonyságát mutatják - 1008 Proc betegeknél, akik 1 - 3 kezelési vonalat kaptak. The median overall survival (mOS) reached 19.4 months (N=163), surpassing historical data for single-agent chemotherapy (<=3 lines of PROC) at 10.9-13.9 months and sacituzumab govitecan-hziy at 15.6-16.5 months.Notably, it remains effective in patients with low folate receptor expression, independent of folate expression levels.
A biztonság szempontjából a legtöbb káros esemény (AES) enyhe vagy mérsékelt. Más - gyógyszerkonjugátumok (ADC) elleni antitestektől eltérően, monometil -aurisztin E (MMAE) felhasználásával hasznos teherként, a RICO - v nem mutat szignifikáns szempicikitást vagy perifériás neurotoxicitást, amely az ilyen ADC -knél jellemző.
A termelésben és az ellátásban a RICO - V, mint egy teljesen kémiailag szintetizált kis biszpecifikus konjugátum, kb. 1/50 molekulatömeggel rendelkezik a hagyományos ADC -knél. Előnyei a CMC - -ben, beleértve az egyszerű szintézist/előkészítést, a meghatározott kémiai struktúrát, valamint a termelési folyamatok és a - minőségi mutatók könnyű ellenőrzését, jelentősen alacsonyabb termelési és kezelési költségeket eredményeznek az ADC gyógyszerekhez képest.
Az NMPA CBP - 1008 jóváhagyása a ProC III. Fázisú regisztrációs vizsgálatához kritikus lépést jelent a klinikai alkalmazás felé, amely potenciálisan új kezelési megközelítést biztosít a platinán ellenálló petefészekrákos betegek számára.
BI - XDC: A következő - Generation Conjugate Star
A klinikai onkológiában a hagyományos célzott kemoterápiás gyógyszerek alacsony célzástól, magas mellékhatásoktól, a gyógyszerrezisztencia könnyű fejlődésétől és a magas visszatérési aránytól szenvednek. Az ADC -k (antitest - gyógyszerkonjugátumok) kombinálják a hagyományos kemoterápiás gyógyszereket a rekombináns monoklonális antitestekkel linkerekkel, és a kemoterápiás gyógyszereket aktív célzási képességekkel rendelik a pontos rákkezeléshez.
Az ADC -k azonban, mivel a nagy - molekula biológiák, olyan kihívásokkal szembesülnek, mint például a komplex termelési folyamatok, a magas kezelési költségek és a szuboptimális klinikai biztonság.
A Tongyi Pharmaceutical új technológiát fejlesztett ki - bispecifikus ligandumkonjugátumok (bi - xdc) - úttörő úttörő a gyógyszerfejlesztésben.
A Bi - XDC molekula négy komponensből áll: Ligand A célzó receptor 1, Ligand B célzó receptor 2, egy terápiás hasznos teher és egy linker. Két ligandum és a felületi receptorok szinergetikus kölcsönhatása révén a cél tumorsejteknél a Bi - XDC pontosan a konjugált hasznos terhelést adja meg specifikus sejtekhez.
A hagyományos ADC -khez képest a BI - XDC gyógyszerek olyan előnyöket kínálnak, mint például a szélesebb körű lefedettség, az alacsonyabb toxicitás és az alacsonyabb költségek (lehetővé téve a teljes kémiai szintézist). Egyrészt a bispecifikus ligandumok párosítása javítja a cél specifitást és az affinitást, és két nem befolyásolhatatlan egyetlen célt átalakítva egy drogozható biszpecifikus párká, ezáltal lehetővé téve a korábban nem befolyásolhatatlan célok megcélzását. Másrészt, a Bi - XDC viszonylag kicsi molekulatömeget (kb. 1/50 az ADC -k) tart fenn, lehetővé téve a sejtek gyorsabb felvételét és a nem - léziós szövetekből származó clearance -t, jelentősen javítva a hatékonyságot és a biztonságot.
Jelenleg a Tongyi Pharmaceuticalnak három bi - XDC terméke van klinikai szakaszban: CBP - 1008, CBP-1018 és CBP-1019, olyan nagy szükségletű területeket lefedve, mint például petefészek rák, prosztatarák és endometriális rák.
A kis molekulák (pl. Folsav, biotin, tejsav, glikirrhetinsav) könnyen hozzáférhetők, költség - hatékony, alacsony - mérgező, immunstressz mentes, és könnyen jellemezhető és módosítható, és széles körben használják őket az aktív célzott terápiában az anticancer gyógyszerek számára.
A folsav (FA), egy magas - affinitás ligandum a folátreceptorokhoz, könnyen konjugálható más ligandumokkal, így kiváló célzó szerré válik. A folátreceptorok nagymértékben expresszálódnak a különféle tumorsejtekben (agy, emlő, méhnyak, vastagbél, epiteliális, vese, tüdő) és a petefészekrákos sejtek több mint 90% -ában, minimális expresszióval a normál szövetekben. Nem - toxicitásuk, stabilitásuk, valamint a konjugáció és a jellemzés könnyűsége miatt népszerű célpontja a petefészekrákban és más daganatokban.
A Tongyi Pharmaceutical három klinikai - színpadi terméke mind kicsi - Molecule FR BISPEFIFIFID LIGAND Konjugátumok.
A CBP - 1008 a folátreceptor (FR) és a tranziens receptor potenciál 6 (TRPV6) célt célozza meg, az MMAE -vel toxinként, amely a Tongyi Pharmaceutical első BI - XDC termékét képviseli. Most NMPA jóváhagyást kapott a III. Fázisú regisztrációs kísérlethez platina-rezisztens petefészekrákban (PROC).
CBP - 1018 az FR -t és a PSMA -t célozza meg az MMAE -vel, mint toxin. Az előzetes hatékonyságot megfigyelték az MCRPC (metasztatikus kasztráció - rezisztens prosztatarák) betegekben, tovább validálva a BI - XDC platformot. A Tongyi Pharmaceutical által a 2024-es ASCO-nál bemutatott adatok azt mutatták, hogy a 0,14 mg/kg és a magasabb dóziscsoportokban a betegek 52% -ánál tapasztalható a PSA-szintek csökkenése az egy -}}} cbp-1018 kezelés után. 9 mérhető léziós beteg közül az objektív válaszarány (ORR) és a betegség -ellenőrzési arány (DCR) elérte a 33,3% -ot (3/9) és 100% -ot (9/9). Az összes értékelhető MCRPC betegnél a röntgen progressziómentes túlélése (RPF) 9,2 hónap volt. A CBP-1018 szintén jó tolerálhatóságot mutatott, a maximális tolerált dózis (MTD) nélkül. Jelenleg az FDA jóváhagyta a CBP-1018 I/II klinikai vizsgálatát egy új endokrin terápiával (enzalutamid) kombinálva.
A CBP -} 1019 egy következő - generációs bispecifikus ligandum konjugátum, amelyet az FR és a Trpv6 célzó célzó, topoizomeráz I inhibitor (topoii) hasznos terheléssel: a Camptothecin származék DX - 8951. Három indikáció (hasnyálmirigyrák, nyelőcső-rák és kissejtes tüdőrák) árva gyógyszer-megnevezést kapott az Egyesült Államok FDA-jától, valamint a visszatérő endometrium rák (EC) gyors nyomkövetési megnevezését olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi szisztémás platinum-alapú kemoterápiát kaptak.
Az előzetes I/II fázisú klinikai adatok azt mutatták, hogy a CBP -vel kezelt 10 előrehaladott/metasztatikus EC -ben szenvedő beteg közül 3,0 mg/kg vagy 4,0 mg/kg, CBP - 1019 -en kiváló hatékonyságot mutatott az FR/TRPV6 expressziós állapota. A 3,0 mg/kg dózis szintjén (potenciális ajánlott II. Fázisú dózis, RP2D) a fejlett/metasztatikus EC-vel rendelkező 9 beteg közül 7-nél legalább egy kezelés utáni daganat-értékelést végeztek, 42,9% -os ORR-t és DCR-t 100% -kal. A CBP-1019 szintén jó biztonságot és tolerálhatóságot mutattak, és nem volt megfigyelt tipikus ADC-vel kapcsolatos mellékhatások, amelyek a topoii hasznos terhelésekhez kapcsolódtak, például intersticiális tüdőbetegség (ILD), sztomatitisz vagy szemtoxicitás.
Nevezetesen, a BI - XDC platform elméletileg különféle hasznos teherbírást szállíthat, beleértve a kicsi - molekulát toxinokat, protacsokat, radioizotópokat, fotodinamikai terápiás szereket, immunmodulátorokat, NK sejteket és T -sejteket. Jelenleg a koherens Biopharma a - él irányokat, például a Protac Bi - XDC és a Radioligand Bi - XDC -t fektette ki, kiterjesztve a biszpecifikus célzási technológiát a szélesebb terápiás mezőkre. Ezek a terápiák azonban továbbra is a preklinikai szakaszban vannak, és biztonságosságukat és hatékonyságukat még igazolni kell.
A közelmúltban a Tongyi Pharmaceutical első biszpecifikus kis molekula-gyógyszer-konjugátuma, a CBP - 1008 (RICO - V) jóváhagyást kapott a kínai NMPA-tól a platin-rezisztens petefészekrák (Proc) III. Fázisú klinikai vizsgálatának megindítására.
Mint beszámoltak, ez a teljesen kémiailag szintetizált bispecifikus ligandum -konjugátum (Bi - XDC) körülbelül 1/50 molekulatömegű, a hagyományos ADC -gyógyszerek, amelyek egyedi előnyöket kínálnak a CMC -ben (kémia, gyártás és kontroll) és a kezelési költségek. A RICO - V jóváhagyása a III. Fázisú regisztrációs kísérletnél jelentős lépést jelent a világ első BI - XDC gyógyszerré válása felé, új terápiás lehetőséget ígérve a petefészekrákos betegek számára.
Az új terápia legyőzi a "nőgyógyászati rák királyát"
A petefészekrák az első helyen áll a nőgyógyászati rosszindulatú daganatok mortalitásában, és a "nőgyógyászati rák királyának" címet szerezte. A specifikus korai tünetek hiánya miatt gyakran "csendes gyilkosnak" hívják, gyakran egy előrehaladott stádiumban diagnosztizálják.
A kínai Nemzeti Rákközpont 2024 -es statisztikái szerint Kínában körülbelül 61 100 új petefészekrák és 32 600 haláleset zajlik Kínában, a betegek kb. 70% -a diagnosztizálva egy előrehaladott stádiumban. A jelenlegi standard kezelések magukban foglalják a műtétet a - alapú kemoterápia platinával kombinálva, ± célzott karbantartási terápia, de a legtöbb beteg relapszul és kialakul a platina -rezisztencia. A Platinum - rezisztens petefészekrák (PROC) rossz prognózissal és rendkívül korlátozott kezelési lehetőségekkel rendelkezik.
Míg néhány innovatív gyógyszert nemrégiben hagytak jóvá -, például az AbbVie FR ADC gyógyszere, az ELAHere® (Sacituzumab Govitecan - HZIY) - A ProC betegek kielégítő kezelési igényei jelentősek.
A CBP - 1008 reményt hoz erre a dilemmára. A Tongyi Pharmaceutical védett BI-XDC platformja alapján kifejlesztett, ez a világ első biszpecifikus ligandum-konjugátuma, amely egyidejűleg az FR és a TRPV6 receptorokat célozza meg a tumorsejtmembránokon.
A Tongyi Pharmaceutical által felszabaduló klinikai adatok a CBP szignifikáns hatékonyságát mutatják - 1008 Proc betegeknél, akik 1 - 3 kezelési vonalat kaptak. The median overall survival (mOS) reached 19.4 months (N=163), surpassing historical data for single-agent chemotherapy (<=3 lines of PROC) at 10.9-13.9 months and sacituzumab govitecan-hziy at 15.6-16.5 months.Notably, it remains effective in patients with low folate receptor expression, independent of folate expression levels.
A biztonság szempontjából a legtöbb káros esemény (AES) enyhe vagy mérsékelt. Más - gyógyszerkonjugátumok (ADC) elleni antitestektől eltérően, monometil -aurisztin E (MMAE) felhasználásával hasznos teherként, a RICO - v nem mutat szignifikáns szempicikitást vagy perifériás neurotoxicitást, amely az ilyen ADC -knél jellemző.
A termelésben és az ellátásban a RICO - V, mint egy teljesen kémiailag szintetizált kis biszpecifikus konjugátum, kb. 1/50 molekulatömeggel rendelkezik a hagyományos ADC -knél. Előnyei a CMC - -ben, beleértve az egyszerű szintézist/előkészítést, a meghatározott kémiai struktúrát, valamint a termelési folyamatok és a - minőségi mutatók könnyű ellenőrzését, jelentősen alacsonyabb termelési és kezelési költségeket eredményeznek az ADC gyógyszerekhez képest.
Az NMPA CBP - 1008 jóváhagyása a ProC III. Fázisú regisztrációs vizsgálatához kritikus lépést jelent a klinikai alkalmazás felé, amely potenciálisan új kezelési megközelítést biztosít a platinán ellenálló petefészekrákos betegek számára.
BI - XDC: A következő - Generation Conjugate Star
A klinikai onkológiában a hagyományos célzott kemoterápiás gyógyszerek alacsony célzástól, magas mellékhatásoktól, a gyógyszerrezisztencia könnyű fejlődésétől és a magas visszatérési aránytól szenvednek. Az ADC -k (antitest - gyógyszerkonjugátumok) kombinálják a hagyományos kemoterápiás gyógyszereket a rekombináns monoklonális antitestekkel linkerekkel, és a kemoterápiás gyógyszereket aktív célzási képességekkel rendelik a pontos rákkezeléshez.
Az ADC -k azonban, mivel a nagy - molekula biológiák, olyan kihívásokkal szembesülnek, mint például a komplex termelési folyamatok, a magas kezelési költségek és a szuboptimális klinikai biztonság.
A Tongyi Pharmaceutical új technológiát fejlesztett ki - bispecifikus ligandumkonjugátumok (bi - xdc) - úttörő úttörő a gyógyszerfejlesztésben.
A Bi - XDC molekula négy komponensből áll: Ligand A célzó receptor 1, Ligand B célzó receptor 2, egy terápiás hasznos teher és egy linker. Két ligandum és a felületi receptorok szinergetikus kölcsönhatása révén a cél tumorsejteknél a Bi - XDC pontosan a konjugált hasznos terhelést adja meg specifikus sejtekhez.
A hagyományos ADC -khez képest a BI - XDC gyógyszerek olyan előnyöket kínálnak, mint például a szélesebb körű lefedettség, az alacsonyabb toxicitás és az alacsonyabb költségek (lehetővé téve a teljes kémiai szintézist). Egyrészt a bispecifikus ligandumok párosítása javítja a cél specifitást és az affinitást, és két nem befolyásolhatatlan egyetlen célt átalakítva egy drogozható biszpecifikus párká, ezáltal lehetővé téve a korábban nem befolyásolhatatlan célok megcélzását. Másrészt, a Bi - XDC viszonylag kicsi molekulatömeget (kb. 1/50 az ADC -k) tart fenn, lehetővé téve a sejtek gyorsabb felvételét és a nem - léziós szövetekből származó clearance -t, jelentősen javítva a hatékonyságot és a biztonságot.
Jelenleg a Tongyi Pharmaceuticalnak három bi - XDC terméke van klinikai szakaszban: CBP - 1008, CBP-1018 és CBP-1019, olyan nagy szükségletű területeket lefedve, mint például petefészek rák, prosztatarák és endometriális rák.
A kis molekulák (pl. Folsav, biotin, tejsav, glikirrhetinsav) könnyen hozzáférhetők, költség - hatékony, alacsony - mérgező, immunstressz mentes, és könnyen jellemezhető és módosítható, és széles körben használják őket az aktív célzott terápiában az anticancer gyógyszerek számára.
A folsav (FA), egy magas - affinitás ligandum a folátreceptorokhoz, könnyen konjugálható más ligandumokkal, így kiváló célzó szerré válik. A folátreceptorok nagymértékben expresszálódnak a különféle tumorsejtekben (agy, emlő, méhnyak, vastagbél, epiteliális, vese, tüdő) és a petefészekrákos sejtek több mint 90% -ában, minimális expresszióval a normál szövetekben. Nem - toxicitásuk, stabilitásuk, valamint a konjugáció és a jellemzés könnyűsége miatt népszerű célpontja a petefészekrákban és más daganatokban.
A Tongyi Pharmaceutical három klinikai - színpadi terméke mind kicsi - Molecule FR BISPEFIFIFID LIGAND Konjugátumok.
A CBP - 1008 a folátreceptor (FR) és a tranziens receptor potenciál 6 (TRPV6) célt célozza meg, az MMAE -vel toxinként, amely a Tongyi Pharmaceutical első BI - XDC termékét képviseli. Most NMPA jóváhagyást kapott a III. Fázisú regisztrációs kísérlethez platina-rezisztens petefészekrákban (PROC).
CBP - 1018 az FR -t és a PSMA -t célozza meg az MMAE -vel, mint toxin. Az előzetes hatékonyságot megfigyelték az MCRPC (metasztatikus kasztráció - rezisztens prosztatarák) betegekben, tovább validálva a BI - XDC platformot. A Tongyi Pharmaceutical által a 2024-es ASCO-nál bemutatott adatok azt mutatták, hogy a 0,14 mg/kg és a magasabb dóziscsoportokban a betegek 52% -ánál tapasztalható a PSA-szintek csökkenése az egy -}}} cbp-1018 kezelés után. 9 mérhető léziós beteg közül az objektív válaszarány (ORR) és a betegség -ellenőrzési arány (DCR) elérte a 33,3% -ot (3/9) és 100% -ot (9/9). Az összes értékelhető MCRPC betegnél a röntgen progressziómentes túlélése (RPF) 9,2 hónap volt. A CBP-1018 szintén jó tolerálhatóságot mutatott, a maximális tolerált dózis (MTD) nélkül. Jelenleg az FDA jóváhagyta a CBP-1018 I/II klinikai vizsgálatát egy új endokrin terápiával (enzalutamid) kombinálva.
A CBP -} 1019 egy következő - generációs bispecifikus ligandum konjugátum, amelyet az FR és a Trpv6 célzó célzó, topoizomeráz I inhibitor (topoii) hasznos terheléssel: a Camptothecin származék DX - 8951. Három indikáció (hasnyálmirigyrák, nyelőcső-rák és kissejtes tüdőrák) árva gyógyszer-megnevezést kapott az Egyesült Államok FDA-jától, valamint a visszatérő endometrium rák (EC) gyors nyomkövetési megnevezését olyan betegeknél, akik legalább egy korábbi szisztémás platinum-alapú kemoterápiát kaptak.
Az előzetes I/II fázisú klinikai adatok azt mutatták, hogy a CBP -vel kezelt 10 előrehaladott/metasztatikus EC -ben szenvedő beteg közül 3,0 mg/kg vagy 4,0 mg/kg, CBP - 1019 -en kiváló hatékonyságot mutatott az FR/TRPV6 expressziós állapota. A 3,0 mg/kg dózis szintjén (potenciális ajánlott II. Fázisú dózis, RP2D) a fejlett/metasztatikus EC-vel rendelkező 9 beteg közül 7-nél legalább egy kezelés utáni daganat-értékelést végeztek, 42,9% -os ORR-t és DCR-t 100% -kal. A CBP-1019 szintén jó biztonságot és tolerálhatóságot mutattak, és nem volt megfigyelt tipikus ADC-vel kapcsolatos mellékhatások, amelyek a topoii hasznos terhelésekhez kapcsolódtak, például intersticiális tüdőbetegség (ILD), sztomatitisz vagy szemtoxicitás.
Nevezetesen, a BI - XDC platform elméletileg különféle hasznos teherbírást szállíthat, beleértve a kicsi - molekulát toxinokat, protacsokat, radioizotópokat, fotodinamikai terápiás szereket, immunmodulátorokat, NK sejteket és T -sejteket. Jelenleg a koherens Biopharma a - él irányokat, például a Protac Bi - XDC és a Radioligand Bi - XDC -t fektette ki, kiterjesztve a biszpecifikus célzási technológiát a szélesebb terápiás mezőkre. Ezek a terápiák azonban továbbra is a preklinikai szakaszban vannak, és biztonságosságukat és hatékonyságukat még igazolni kell.
Következtetés
A Tongyi Pharmaceutical úttörője volt a BI - XDC technológiai platformon, az első új gyógyszerével, a CBP - 1008 -val, amelyet a III. Fázisú klinikai vizsgálatokra hagytak jóvá. Azonban az első - a - osztályú innovatív drogokban mind a kockázatokat, mind a lehetőségeket hordozzák; Az új mechanizmus -gyógyszer piacra dobásának minden lépése szembesül a kudarc kockázatával. Ha a CBP-1008 sikeres a III. Fázisban, akkor áttöréses kezelési lehetőséget kínál a platina-rezisztens petefészekrákos betegek számára, így a Tongyi Pharmaceutical-t vezetik ezen a területen.
Referenciaforrások:
1.
2.
2.
3.
