November 14-én a Roche bejelentette, hogy új Alzheimer-kór (AD) gyógyszere újabb kudarcot vallott. Ezúttal a Gantenerumab A monoklonális antitest szubkután injekciója volt.
A Roche közleményében kifejtette, hogy a gantenerumab a III. fázisú tanulmányok, a GraduateI és a II. tanulmányok egyikében sem érte el az elsődleges végpontot, ami jelentősen lelassította a demencia progresszióját, és kezelte a korai Alzheimer-kórban szenvedő betegek emlékezetkiesését és végrehajtó képességi károsodását. A gyógyszer a vártnál alacsonyabb béta-amiloid fehérje (A) szintjét tisztította meg.
Az Alzheimer-kór területe fekete lyuk az új gyógyszerek kifejlesztésében. Nem a gantenerumab az egyetlen, hanem sok más gyógyszer is kudarcot vallott, sőt a már forgalomban lévők is ellentmondásosak voltak.
A Roche-nak két A-antitestje van, a Gantenerumab és a Crenezumab az Alzheimer-kór ellen. Mindkét gyógyszer hosszú évek óta klinikai fejlesztés alatt áll, gyakori kudarcokkal és feneketlen kutatási és fejlesztési költségekkel.
Gantenerumab
A gantenerumab egy teljesen humanizált IgG1 monoklonális antitest. Ez volt az első A monoklonális antitest, amely bekerült az I. fázisú klinikai vizsgálatokba, és szubkután injektálták. A gantenerumab nagy A-affinitással rendelkezik minden típusú aggregátumhoz, a legnagyobb affinitással az A-rostok és plakkok iránt, és elősegíti az FC-receptor által közvetített mikrogliák A-aggregátumokká történő fagocitózisát.
A Roche 2017-ben indított GraduateI és II vizsgálatot, két globális, kettős-vak, randomizált, placebo-kontrollos III. fázisú vizsgálatot, amelyek a Gantenerumab biztonságosságát és hatásosságát értékelték Alzheimer-kórban és enyhe Alzheimer-kóros demencia által kiváltott enyhe kognitív károsodásban (MCI) szenvedő betegeknél. Összesen 1965 beteget randomizáltak Gantenerumab vagy placebo 1:1 arányban történő kezelésére, elérve az 510 mg-os céldózist. Az elsődleges végpont a Summation Clinical Dementia Score Scale (CDR-SB) kiindulási értékhez viszonyított változása volt a 116. héten.
Az eredmények azt mutatták, hogy a GRADUATEI és GRADUATEII vizsgálatokban a demencia súlyossági pontszámának (CDR-SB) csökkenése a kiindulási értékhez képest a Gantenerumab csoportban -0,31 (p=0.0954) és {{5} volt. }}.19 (p=0.2998), de egyik sem volt statisztikailag szignifikáns. A placebóval összehasonlítva a gantenerumabbal végzett GRADUATEI és GRADUATEII vizsgálatokban a betegek 8%-kal, illetve 6%-kal csökkentették a késleltetett klinikai progressziót. Ezenkívül a gantenerumab a vártnál alacsonyabb szinten ürítette ki az A-fehérjét.
A GraduateI és II kudarcain kívül a Gantenerumab két korábbi kudarcot is szenvedett
2010-ben a Roche megkezdte a II. fázisú klinikai vizsgálatot a Gantenerumab, az amiloid béta-peptidet célzó monoklonális antitest hatékonyságának vizsgálatára, és 2012-ben kiterjesztette ezt a vizsgálatot a II/III. egy ideiglenes hatástalansági teszt eredményeiről. (A későbbi biomarker- és hatékonysági jelelemzés azt mutatta, hogy a ganteneurumab nagyobb dózisai hatásosak voltak a legfejlettebb betegségben szenvedő betegeknél, ami GraduateI és II vizsgálatokhoz vezetett.)
Egy másik, DIAN-TU-001 kódnevű II/III. fázisú vizsgálat a ganteneurumabot autoszomális domináns Alzheimer-kórban (ADAD) szenvedő betegeknél értékelte. 2020 februárjában a Roche bejelentette, hogy a vizsgálat nem felelt meg elsődleges végpontjának.
Crenezumab
A krenezumab, a béta-amiloid fehérjére specifikus monoklonális antitest, korai (prodromális vagy enyhe) Alzheimer-kórban szenvedő betegek számára javasolt. A Genentech 2006-ban vásárolta meg az ACImmune-tól. A Roche által a Genentech felvásárlásával a gyógyszer visszakerült a Roche kezébe.
Júniusban a Roche bejelentette, hogy a Crenezumab nem érte el az elsődleges vizsgálati végpontot az Alzheimer-kór megelőzési kezdeményezése (API) program II. fázisú vizsgálatában.
Az APIADAD-vizsgálat, amelyet eredetileg a Banner Alzheimer's Disease Institute (BAI) kutatói javasoltak, prospektív, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos II. fázisú validációs vizsgálat volt olyan betegeknél, akiknél nem volt kognitív károsodás, de a legkorábbi eredményt mutatták ki. az AD biológiai jelei. Összesen 252 résztvevőt toboroztak és véletlenszerűen osztottak be crenezumab vagy placebo kezelésre 5-8 évre, a résztvevők 94 százaléka fejezte be a vizsgálatot. A vizsgálat célja annak értékelése volt, hogy a crenezumab képes-e lassítani vagy megelőzni az Alzheimer-kór kialakulását olyan kognitívan nem sérült embereknél, akik egy specifikus génmutációt hordoznak, amely korai Alzheimer-kórt okoz.
Az eredmények azt mutatták, hogy a vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns klinikai előnyt a kognitív képességekben vagy az epizodikus memóriafunkciókban bekövetkezett változások társ-elsődleges végpontjai tekintetében; A vizsgálat során nem azonosítottak új biztonsági problémákat.
A Gantenerumabhoz hasonlóan a Crenezumabnak is volt része kudarcokban
2014-ben a Crenezumab II. fázisú vizsgálata nem tudta jelentősen késleltetni az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív és funkcionális hanyatlását a placebóval összehasonlítva, és nem érte el az elsődleges végpontot.
2019 januárjában a Roche bejelentette, hogy befejezte a CREAD1 és CREAD2 két III. fázisú klinikai vizsgálatát a Crenezumab korai stádiumú AD esetében, mivel a Független Adatfelügyeleti Testület időközi elemzésének első vonalbeli eredményei azt sugallták, hogy a Crenezumab esetleg nem felel meg az elsődleges végpontnak. a betegek CDR-SB pontszámainak javítása az átfogó klinikai demencia értékelési skálán.
Az Alzheimer-kór sorozatos kudarcai ellenére a Roche továbbra is szenved. Egy újabb vereség után mi a Roche következő lépése? A sötét oldalhoz vagy a véghez vezető út azon múlhat, hogy a fejlesztés alatt álló két új gyógyszer adatainak részletes elemzésében új előnyöket találunk-e.
Jelenleg két új Alzheimer-gyógyszer van a piacon itthon és külföldön, mégpedig a Bojian's Aduhelm (az Egyesült Államokban forgalomban lévő) és a Green Valley Pharmaceutical Manamide nátrium kapszula (a kínai piacon). És a két gyógyszer vihar volt.
Aduhelm
Az Aduhelm egy humán monoklonális antitest, amely a béta-amiloidot (A) célozza meg, szelektíven kötődik az AD-ben szenvedő betegek agyában lévő amiloid lerakódásokhoz, majd az immunrendszer aktiválásával eltávolítja a lerakódásokat az agyból.
2021. június 7-én az FDA bejelentette a Bojian-féle Aduhelm monoklonális antitest gyorsított jóváhagyását az Alzheimer-kórból származó enyhe kognitív károsodás (MCI) és az enyhe Alzheimer-kór kezelésére. A gyógyszer azonban ellentmondásos volt. A jóváhagyást követően az Aduhelm egy sor negatív hatást szenvedett el, mint például a fontos piacok beindításának kudarcai, korlátozott használat, gyenge értékesítési teljesítmény és az értékesítési csapat feloszlása.
Az FDA tanácsadó bizottsága szinte egyhangúlag elutasította Aduhelmot, mert a klinikai vizsgálatok nem teljesek, és két fázis III. vizsgálat egymásnak ellentmondó eredményei.
Miután Aduhelm júniusban megkapta az FDA gyorsított jóváhagyását, az FDA tanácsadó bizottságának három szakértője tiltakozásul lemondott.
Az Aduhelm-teszt hatékony és meggyőző eredményeinek hiánya miatt sok amerikai orvos nyilvánosan kijelentette, hogy nem javasolja az Aduhelm használatát a klinikai gyakorlatban.
2021. július 8-án az FDA bejelentette, hogy leszűkíti az Aduhelm tartományát és felhasználási módszerét, hogy összhangban legyen a betegség stádiumával és a klinikai vizsgálatok során vizsgált populációval, és csak az AD enyhe tüneteit mutató betegek kezelésére alkalmazzák.
Az Aduhelm kereskedelmi forgalomba hozatala után az Aduhelm-terápiában részesülő betegeknek intravénás (kb. 1 óra) beadásra van szükségük a kórházban és a monitorozás koordinálására. Minden infúziót 4 hetente adnak be, és mindegyik infúzió költsége körülbelül 4312 dollár. A nagy dózisú infúzió ára körülbelül 56 USD,000/év, ami meglehetősen drága. 2021 harmadik negyedéve, Aduhelm első teljes negyedéve a jóváhagyást követően, elszomorító 300 USD-s{8}} árbevételt jelentett.
2021 novemberének elején egy idős beteg meghalt, miután Bojian Alzheimer-kór elleni gyógyszerét, Aduhelm-et kapott.
2021 novemberében Bojian "negatív trend-szavazatot" kapott az Aduhelm kérelmére az Európai Gyógyszerügynökség Emberi Felhasználásra szánt Gyógyszerekkel Foglalkozó Bizottságától (CHMP), amely elutasította az Aduhelm európai forgalomba hozatalát.
2021 decemberének elején az Aduhelm gyenge teljesítménye és a kereskedelmi tőzsdei bevezetésének sikertelensége miatt Bojian legfeljebb 1,000 alkalmazott elbocsátását tervezte, köztük a Bojian kutatás-fejlesztési igazgatója, AlfredSandrock kénytelen volt elbocsátani. lemond.
2021. december 20-án Bojian úgy döntött, hogy jelentősen, felére csökkenti az Aduhelm árát, 56,000 dollárról 28,{5}} dollárra.
Ez év márciusában az Eisai felülvizsgálta Bojiannal kötött Alzheimer-kór szövetségi együttműködési megállapodását. Az új megállapodás szerint 2023. január 1-től Eisai a nettó árbevétel alapján rétegzett jogdíjat kap Bojiantól, míg Zaventai és Bojian osztoznak az Aduhelm értékesítési nyereségén és veszteségén. A változás tartalmából Aduhelm Eisai „elhagyott fia” lett.
2022 áprilisában az Egyesült Államok Medicare és Medicaid Services Központja (CMS) hivatalosan úgy döntött, hogy szigorúan korlátozza a Bojian által vitatott Alzheimer-kór gyógyszerének, az Aduhelmnek a lefedettségét csak a klinikai vizsgálatokban részt vevő betegekre.
2022 áprilisában Bojian úgy döntött, hogy visszavonja az Aduhelm Európában benyújtott forgalomba hozatali engedély iránti kérelmét (MAA).
...
Mannóz-nátrium kapszula
A manut nátrium kapszula (GV-971, kereskedelmi név: Phase 9 1) egy tengeri barna alga kivonatból előállított alacsony molekulatömegű oligoszacharid. A hatásmechanizmusával kapcsolatos tanulmányok kimutatták, hogy a GV-971 javíthatja a kognitív diszfunkciókat azáltal, hogy átalakítja a bélflóra egyensúlyát, gátolja a bélflóra specifikus metabolitjainak abnormális növekedését, csökkenti a perifériás és központi gyulladást, csökkenti az amiloid lerakódást és a Tau fehérjét hiperfoszforiláció.
2019. november 2-án a Nemzeti Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatóság feltételesen jóváhagyta a GV-t-971 az enyhe vagy közepesen súlyos Alzheimer-kórban szenvedő betegek kognitív funkcióinak javítása érdekében. Miután a hazai jóváhagyást, Green Valley gyógyszeripari kezdett GV-971 kezdett elrendezést. A GV-971 nemzetközi többközpontú, 3. fázisú klinikai vizsgálati kérelmet (IND) az Egyesült Államok FDA 2020 áprilisában hagyta jóvá, és 2020 októberében kezdeményezték.
Idén májusban a GV{0}} felfüggesztette nemzetközi elrendezését. A Green Valley Pharma kifejtette, hogy a megnövekedett leválási ráta és a finanszírozás hatása miatt a jelenleg fejlesztés alatt álló Phase IX ® nemzetközi többközpontú, III. fázisú klinikai vizsgálatot előre leállítják.
A GV{0}} körüli vita többnyire az akadémiai közösségből származik, főként a klinikai vizsgálati adatokra, a tisztázatlan mechanizmusokra és egyéb problémákra irányul.
2019. november 28-án Rao bejelentette Geng Meiyu valódi nevén végzett hamisítását, mondván, hogy a kutatás „hamisítás nélkül lehetetlen”. Ez főként Geng Meiyu csapatának a Kínai Tudományos Akadémia, a Shanghai Institute of Materia Medica munkatársa által készített tanulmányon alapul, amely a CellResearch 2019. szeptember 6-i borítóján szerepelt, és bemutatja a GV-971 elvét.
2020. július 6-án Rao professzor ismét közzétett egy rövid kommentárt a CellResearch-hez, megkérdőjelezve Geng csapata dolgozatának "idézési problémáit" és a GV-971 "közüzemi problémáit". Rao potenciális aggodalmának adott hangot a tanulmány hitelessége miatt is, mondván, még soha nem találkozott olyan gyógyszerrel, amelynek ennyi célpontja lenne, és amely képes lenne kezelni vagy enyhíteni egy betegséget.
2021. január 21-én a Tudományos és Technológiai Minisztérium közleményt adott ki a dokumentumban szereplő csalásgyanús esetek kivizsgálásáról és kezeléséről, amelyben Geng Meiyu kutatási cikkének vizsgálati következtetése az volt: csalást nem találtak, de visszaélés történt. képeket.
2021 decemberében megszületett a Geng Meiyu és Rao Yi közötti rágalmazási jogsértési ügy első fokon hozott ítélete, amely elutasította Geng Meiyu azon keresetét, hogy Rao kérjen bocsánatot, és állítsa vissza hírnevét a megfelelő platformon. A bíróság úgy ítélte meg, hogy az orvosi fejlesztéssel összefüggésben meg kell engedni a jogos tudományos vitákat és kritikákat.
2022. május 16-án a "Raouyi Science" nyilvános fiókjában a "Green Valley bejelentette, hogy leállítja a külföldi 971-es tesztet a "sötét éjszaka" nélkül? A belföldi értékesítés leállítása az első lépés az irányváltáshoz "című cikk ismét megkérdőjeleződött . A "Bújózás mi elől? Félek folytatni, mert félek, hogy lelepleznek."
Jelenleg az Alzheimer-kórban szenvedő betegek az összes demens betegek 60-80 százalékát teszik ki, és súlyos társadalmi problémává vált. A statisztikák szerint világszerte meghaladta az 50 milliót az Alzheimer-kórban szenvedők száma, 2050-ben pedig várhatóan a 152 milliót is meghaladják, köztük 13,8 millió 65 év feletti lesz.
A Roche és a Bojian mellett az olyan multinacionális gyógyszergyártó cégeket, mint a Pfizer, a Johnson & Johnson, az Eli Lilly, a Merck és az Astrazeneca is vonzotta a nagy torta az Alzheimer-kór piacán, de szinte mindegyiket kiirtották.
2012-ben a Pfizer és a Johnson & Johnson bejelentette, hogy leállítják a Bapineuzumab, az Alzheimer-kór gyógyszerének fejlesztését;
2016-ban az Eli Lilly nagy horderejű AD-gyógyszere, a solanezumab nem felelt meg a várakozásoknak a 3. fázisú kísérlet során;
2017-ben a Merck bejelentette, hogy leállítja a verubecestat, a béta-amiloid plazmaszintjét csökkentő BACE-gátló fejlesztését.
2018-ban a Lilly és az Astrazeneca bejelentette, hogy leállítják az Alzheimer-kór orális inhibitora, a Lanabecesta (BACE-gátló) III. fázisú klinikai vizsgálatait.
2018-ban a Pfizer bejelentette, hogy kilép az AD kutatásból és fejlesztésből.
Bár számos példa akadt már az AD-gyógyszerek kutatásának kudarcára, de a hatalmas kék óceán piacával szemben még mindig sorra akadnak gyógyszergyárak.
Bojian és Eisai lecanemab
Míg Bojian és Eisai első AD-szere, az Aduhelm bajba került, a második gyógyszerük, a lecanemab valószínűleg kasszasikernek tűnik. Bojian és Weisai Aduhelmmel szembeni elvárásai is fokozatosan áttérnek a lecanemab felé. Az elvárásoknak megfelelően a lecanemab szeptemberben érte el elsődleges végpontját egy enyhe AD és AD-val összefüggő enyhe kognitív károsodásban szenvedő betegek kezelésében végzett 3. fázisú validált klinikai vizsgálatban. Ugyanakkor a próba megfelelt az összes kulcsfontosságú másodlagos végpontnak.
Hengrui Medicine SHR-1707
Egy hazai cég, a Hengrui Pharmaceutical is fejleszt egy monoklonális antitest injekciót, az SHR{0}}-t, amely az A fehérjét célozza meg, az Alzheimer-kór kezelésében. 2021. március 10-én az SHR-1707 klinikai vizsgálati alkalmazása megkapta az NMPA hallgatólagos jóváhagyását az Alzheimer-kór kezelésére. Az SHR-1707 az első klinikailag deklarált A-antitest Kínában. Ezen túlmenően az Egyesült Államokban egy I. fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztek az SHR-ről-1707 az SHR egyszeri intravénás beadásának biztonságosságának, tolerálhatóságának, farmakokinetikájának és farmakodinamikájának értékelésére. 8}} egészséges felnőtteknél és időseknél.
Novartis Amilomotide
Az Amilomotide, a Novartis által kifejlesztett A vakcina IIb fázisú kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálata erős szerológiai választ mutatott az Amilomotide csoportban, 55,1%-kal a 150 mg-os dóziscsoportban és 81,1%-kal a 450 mg-os dóziscsoportban. Szerezzen pozitív eredményeket.
Új gyógyszereket találni nem könnyű, és az Alzheimer-kór „fekete lyukának” útja még nehezebb. A feladás nagyon egyszerű, de válaszd ezt az utat, mi van, ha sikerül?
