A humán immundeficiencia vírus (HIV) egy félelmetes kórokozó. Gyorsan mutálódik; Valójában a becslések szerint egy adott időpontban a HIV genetikai sokfélesége egyetlen személyben megegyezik az influenzavírusok globális sokféleségével egy év alatt. Ezenkívül a HIV olyan struktúrákat hoz létre, amelyek megvédik magát az ellenanyagok és gyógyszerek általi felismeréstől és támadástól. Mindezek a tényezők hozzájárulnak ahhoz, hogy a HIV veszélyes, nehezen kezelhető vírussá váljon.
Minél több tudós tanul meg arról a biológiai folyamatról, hogy a HIV hogyan fertőzi meg a gazdasejteket, annál jobb kezeléseket lehet kialakítani a vírus védekező rendszerének áthatolására és elpusztítására. Most egy új tanulmányban a California Institute of Technology kutatói egy megfoghatatlan HIV-fehérje szerkezetét atomi léptékben ábrázolták. Az eredményeket 2023. november 22-én tették közzé az interneten a Nature folyóiratban „A CD{2}}kötött HIV-1 Env heterotrimerek köztes konformációi” címmel.
Az új vizsgálatot Dr. Pamela Björkman, a Caltech biológia és biomérnöki professzorának laboratóriumában végezték. A tanulmány első szerzői a Caltech posztdoktori tudósai, Kim-Marie Dam és Chengcheng Fan.
A HIV elsősorban a T-sejteknek nevezett immunsejteket támadja meg, és letiltja őket, így nem tudják megvédeni a szervezet más sejtjeit a fertőzéstől. Amikor a HIV készen áll a T-sejtbe való belépésre, számos alakváltozáson megy keresztül. Ezek a változások a vírus úgynevezett burokfehérjében következnek be – vagyis a vírus felszínén lévő fehérjénél, amely lehetővé teszi, hogy a HIV bejusson a gazdasejtbe. Mivel a burokfehérjék nagyon fontosak a vírus fertőzési folyamatában, jó célpontok a gyógyszer- vagy vakcinafejlesztéshez.
A HIV-burok fehérje egy „trimer”, hasonló egy háromlábú virághoz: három „szár” szakasza van, mindegyiket gp41-nek, és három „szirom” A fertőzés elindításához a három gp120 fehérje mindegyike megragad egy CD4 nevű receptort. a T-sejt felszínén. Miután a három CD4 receptort megragadta a három gp120 fehérje, feltárják azokat a helyeket, amelyeket a gazdaszervezet társreceptorai felismernek, és tűszerű struktúra jelenik meg a burokfehérje szárán, lehetővé téve a vírus megfertőzését és bejutását az emberi sejtekbe. .
De mi van akkor, ha a HIV burokfehérje gp120 "szirmai" csak egy vagy két CD4 receptort tudnának megragadni? A boríték továbbra is teljesen nyitva lenne, hogy a vírus megfertőzhesse a sejtet? Ennek a folyamatnak a megértése nagy hatással lehet a gyógyszertervezésre. Ha egy vagy két CD4-receptort meg lehetne akadályozni abban, hogy a gp120 elkapja, az elegendő lenne a fertőzés megállításához? A megválaszolatlan kérdés megválaszolására ezek a szerzők megpróbálták leképezni a HIV burokfehérjéket a gp120 által megkötött egy vagy két CD4 receptor jelenlétében.
Dam azt mondja: "A HIV-burok fehérjék köztes állapotban lévő konformációjának szerkezeti jellemzése értékes a HIV-fehérjék működésének alapvető megértéséhez."
De ezeknek a struktúráknak a képalkotása kihívást jelent: biokémiai okokból nem könnyű "heterotrimereket" vagy burokfehérjéket létrehozni, amelyek csak egy vagy két CD4 receptorhoz kötődnek a kémcsőben. Egy innovatív mérnöki megközelítés révén ezek a szerzők egy sémát dolgoztak ki stabil heterotrimerek létrehozására. Ezután felhasználták Fan szakértelmét a krioelektronmikroszkópban, egy kényes kísérleti eljárásban, hogy szerkezeti képeket készítsenek a CD4 receptorokhoz kötődő törékeny HIV burokfehérjék heterotrimereiről.
Ezek a struktúrák azt mutatják, hogy ha csak egy vagy két CD4-receptort köt meg a HIV-burokfehérje, a burokfehérje nem tud teljesen kinyílni, és nem megy keresztül a fertőzéssel összefüggő alakváltozási folyamaton. Az új tanulmány szerint azok a burokfehérjék, amelyek nem tudnak teljesen kinyílni, továbbra is elősegíthetik a fertőzést?
Kép a természetből, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06639-8.
Björkman csapata ezután megosztotta az eredményeket a Yale Egyetem Walther Mothes laboratóriumával, amely hasonló kísérleteket végzett a heterotrimerek képalkotására. A két laboratórium közötti információmegosztás azt mutatta, hogy a tervezett heterotrimer szabadon lebegő viselkedése egy kémcsőben figyelemreméltóan hasonló volt a HIV vírus felszínén lévő burokfehérjék viselkedéséhez egy "realisztikusabb" fertőzési forgatókönyv szerint.
Ez azért fontos megállapítás, mert a HIV burokfehérjék oldható heterotrimerjeit használják új terápiák kifejlesztésének alapjaként, és kritikus fontosságú annak megértése, hogy pontosan utánozzák-e a természetes folyamatokat.
Az ehhez hasonló szerkezeti biológiai vizsgálatok nemcsak a HIV, hanem sokféle vírus tanulmányozása szempontjából is fontosak – mondja Dam. „Sokat tanultunk a HIV-től. Amikor a COVID{0}} világjárvány elkezdődött, a HIV-től tanultakat alkalmaztuk a SARS-CoV-2 esetében is."
Björkman azt mondja: "A HIV burokfehérje konformációinak ezek a köztes állapotú struktúrái lenyűgöző új betekintést nyújtanak a receptorkölcsönhatások által előidézett szerkezeti változásokba a gazdaszervezet és a vírus membránjainak fúziója előtt. Tanulmányunk nemcsak új utakat nyit meg a fertőzés összetettségének feltárására. A HIV-fertőzés mellett értékes betekintést nyújt, nem korlátozódik a terápiás tervezésre, és javítja a HIV változó dinamikájának általános megértését."
