A PD-1 gátlóknak nevezett rák immunterápiás gyógyszereket széles körben alkalmazzák az immunrendszer rák elleni küzdelemre való serkentésére, de sok beteg vagy nem reagál ezekre a gyógyszerekre, vagy rezisztencia alakul ki. Egy új, kis molekulájú gyógyszerjelölt, az ABBV-CLS-484, amelyet egy korai stádiumú klinikai vizsgálat során tesztelnek, célja, hogy javítsa a betegek ilyen immunterápiákra adott válaszát.
Most egy új tanulmányban a The Broad Institute, az AbbVie és a Calico Life Sciences kutatói arról számoltak be, hogy a kis molekulájú ABBV-CLS-484 gyógyszer lassítja a daganat növekedését, és javítja a túlélést kísérleti egerekben két különböző mechanizmuson keresztül – daganatok létrehozásán keresztül. érzékenyebb az immuntámadásra és fokozza az immunsejtek aktivitását. Az eredményeket 2023. október 4-én tették közzé az interneten a Nature folyóiratban, „A PTPN2/PTPN1 inhibitor ABBV-CLS-484 hatékony daganatellenes immunitást szabadít fel” címmel.
A molekula a PTPN2 és PTPN1 fehérjék blokkolásával működik, amelyek általában leállítják a sejt azon képességét, hogy érzékeljék az immunsejteket aktiváló jeleket. Ezek a szerzők azt találták, hogy a PTPN2/N1 gátlásával a molekula a T-sejteknek és NK-sejteknek nevezett immunsejteket hatékonyabb daganatsejt-ölőkké alakítja, miközben a tumorsejteket sebezhetőbbé teszi a támadásokkal szemben. A PTPN2/N1 blokkolása segít csökkenteni a T-sejt-kimerülést is, amely a T-sejt-működési zavar egy fajtája, amelyről úgy gondolják, hogy bizonyos rák immunterápiákkal szembeni rezisztencia gyökere.
A molekula a PTPN2 és PTPN1 fehérjék blokkolásával működik, amelyek általában leállítják a sejt azon képességét, hogy érzékeljék az immunsejteket aktiváló jeleket. Ezek a szerzők azt találták, hogy a PTPN2/N1 gátlásával a molekula a T-sejteknek és NK-sejteknek nevezett immunsejteket hatékonyabb daganatsejt-ölőkké alakítja, miközben a tumorsejteket sebezhetőbbé teszi a támadásokkal szemben. A PTPN2/N1 blokkolása segít csökkenteni a T-sejt-kimerülést is, amely a T-sejt-működési zavar egy fajtája, amelyről úgy gondolják, hogy bizonyos rák immunterápiákkal szembeni rezisztencia gyökere.
A molekula kettős hatásmechanizmusa – a daganatsejteket és az immunsejteket egyaránt megcélozza – egyedülálló a többi rák immunterápiához képest, beleértve a PD-1 gyógyszereket is, amelyek a szerzők szerint megmagyarázhatják, miért olyan hatékony a molekula állatmodellekben, és miért nem sőt más gyógyszerekkel, például anti-PD-1 terápiákkal együtt kell alkalmazni.
Az AbbVie és a Calico Life Sciences 2017-ben fedezte fel az ABBV-CLS-484 nevű molekulát, miután a The Broad Institute Tumor Immunotherapy Discovery Engine (TIDE) kutatói a PTPN2 gént ígéretes rák immunterápiás célpontnak találták (Nature, 2017). , doi:10.1038/nature23270). A vállalatok jelenleg 1. fázisú klinikai vizsgálatokat folytatnak ezzel a molekulával és egy másik rokon molekulával, az ABBV-CLS-szel{10}}, amelyet szintén ők fejlesztettek ki.
Dr. Robert Manguso, a Broad Institute munkatársa, a tanulmány társszerzője elmondta: "Példátlan lehetőség ez az immunválasz működésének felmérésére. Nagyon fontos, hogy a klinikai vizsgálatok során tovább tudjunk tárni ezt a jelátviteli utat."
Manguso és Kathleen Yates közösen vezetik a TIDE programot a Broad Institute-ban, amely CRISPR-szűrőket és más eszközöket használ azon gének szisztematikus azonosítására, mint például a PTPN2 állatokban, amelyeket a rákos megbetegedések az immunterápiák elkerülésére használnak. Hakimeh Ebrahimi-Nik, a TIDE vezető kutatója és az AbbVie Christina Baumgartner, az AbbVie vezető kutatója, a tanulmány társszerzői. Manguso és Yates mellett Jennifer Frost, az AbbVie kutatója és Philip Kym, az AbbVie globális gyógyszerkémiáért felelős alelnöke vezette a tanulmányt a Calico Life Sciences tudósaival együttműködve.
Yates így nyilatkozott: "Még mindig elkápráztat, hogy a 2017-es célpont felfedezésétől a gyógyszer 2020-as betegeken történő teszteléséig jutottunk el. Ezeket a partnerségeket, erőforrásokat, technológiákat, például a CRISPR-t és az AbbVie gyógyászati kémiájának lehetőségeit felhasználva ezek a tényezők összeérnek, és olyan érzés, mintha megnyomnánk a gyors előretekerést."
A PTPN2/N1 aktív helyet gátló ABBV-CLS-484 felfedezése.
Kép a természetből, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Kép a természetből, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Egy olyan mechanizmus felfedezése, amely képes megváltoztatni az emberek életét, az egyik legizgalmasabb és legkifizetődőbb része a gyógyszerkutatással foglalkozó tudósnak" – mondta Baumgartner. Minden nap sürgősséggel és elhivatottsággal dolgozunk, mert tudjuk, hogy a betegek várnak A Calico Life Sciences-nél és a Broad Institute-nál lévő partnereinkkel együtt képesek vagyunk gyorsan felfedezni, jellemezni és kifejleszteni ezeket az innovatív molekulákat.
Kym hozzátette: "A foszfatáz analógok aktív helyét célzó, orálisan biológiailag hozzáférhető kis molekulájú gyógyszerek azonosítása komoly kihívás. Valójában a gyógyszeripar korábbi erőfeszítései a foszfatázok aktív helyét célzó inhibitorok kifejlesztésére sikertelenek voltak, és ennek eredményeként széles körben elismert, mint a „megdönthetetlen” célpontok osztálya. Ezért nagyon izgalmas látni, hogy ez az együttműködés sikeresen elindítja ezt az első osztályú klinikai jelöltet.
Marcia Paddock, a tanulmány társszerzője és a Calico Life Sciences onkológiai fejlesztési részlegének vezetője elmondta: „A Calico Life Sciences, a The Broad Institute és az AbbVie közötti háromirányú együttműködés azt bizonyítja, hogy az akadémia legjobb tulajdonságai együtt az ipar legjobb tulajdonságai felgyorsíthatják a tudományos fejlődést – ebben az esetben a korai biológiai és célfelfedezéseket klinikai vegyületekké, a foszfatáz aktív helyének első ismert inhibitoraivá alakítják át.”
A rák szabályozása
2017-ben egy kísérletben, amely később a TIDE alapjává vált, a Manguso és kutatók, köztük W. Nicholas Haining (akkor a Dana-Farber Cancer Institute-ban, jelenleg az Arsenal Bio-nál) szisztematikusan átfésülték egereken közel 2400 rákos gént, és keresték gének, amelyek többé-kevésbé érzékennyé tették a melanoma tumorokat a PD-1 gátló PD-1 gátlókkal szemben. Megcélozták a PTPN2 gént, és azt találták, hogy a gén kiiktatása érzékenyebbé tette a daganatsejteket az anti-PD{8}} terápiára.
De Mangusonak és Yatesnek volt egy másik okuk is a reményre: a PTPN2 nagymértékben expresszálódik a T-sejtekben, és korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a kiütése segíthet aktiválni ezeket a sejteket, ezáltal javítva a daganatok kontrollálását. amely gátolja a jelátvitelt a JAK-STAT nevű fontos immunpályán.
Mivel azonban ezek a foszfatázok olyan erősen feltöltöttek, a gyógyszergyárak küzdöttek azért, hogy olyan inhibitorokat hozzanak létre, amelyek a foszfatáz aktív helyéhez kötődnek. Ez azt jelenti, hogy a hozzájuk kötődő gyógyszereknek is erősen feltöltöttnek kell lenniük, ami megnehezíti a sejtmembránon való átjutást és a sejtbe jutást.
A szakirodalomban volt bizonyíték arra, hogy ez nagyon nehéz lesz, de az AbbVie nagyon félelmetes módon megoldotta ezt a problémát" - mondja Manguso. Ez az optimizmus kultúrája nagyon fontos volt a projekt végső sikeréhez."
Az AbbVie tudósainak sikerült megtervezni az ABBV-CLS-484 nevű kis molekulát, amely behatol a sejtekbe, és kötődik a PTPN2- és PTPN1-foszfatázokhoz. A molekulával kezelt állatokban a daganatok lassabban növekedtek és tovább éltek, mint a kezeletlen állatokban, ami arra utal, hogy az ABBV-CLS-484 sok más feltörekvő immunterápiától eltérően önmagában is működhet.
Ezek a szerzők azt is megállapították, hogy a molekulával és egy anti-PD{1}} gyógyszerrel kezelt egerek nagyobb haszonnal jártak, ami arra utal, hogy a molekula más immunterápiákkal kombinálva is alkalmazható a betegeknél.
Harmonizáló hatékonyság
Ebrahimi-Nik, a Broad Institute és Baumgartner, az AbbVie vezetésével ezek a szerzők a Calico tudósaival együtt felfedezték a kis molekulájú gyógyszer hatásmechanizmusát, ami megmagyarázhatja, miért olyan hatékony kísérleti állatokban. Azt találták, hogy a PTPN2 és PTPN1 tumorsejtekben való gátlása érzékenyebbé tette ezeket a sejteket az immunsejtek által termelt bizonyos sejtpusztító jelekre, valamint aktívabbá tette a rákellenes NK- és T-sejteket állati daganatokban és emberi vérmintákban.
Ezenkívül úgy tűnik, hogy az ABBV-CLS-484 csökkenti a T-sejtek kimerülését. Az ezzel a molekulával kezelt T-sejtek működőképesek maradnak és osztódnak, segítve a rák növekedésének szabályozását még olyan helyzetekben is, amikor a T-sejtek általában nehezen látják el feladatukat, például olyan daganatok esetén, ahol az immunsejtek beszűrődése nem nyilvánvaló, vagy átterjedt a test más részeire.
Ezek a szerzők azt találták, hogy az ABBV-CLS-484 a JAK-STAT jelátvitel növekedéséhez vezet, ami segíthet megőrizni a T-sejtek aktivitását, és megakadályozni, hogy tönkremenjenek. Ebrahimi-Nik szerint ezt a T-sejtekre gyakorolt erős hatást nem figyelték meg egyéb immunterápiák, beleértve az anti-PD-1 gyógyszereket.
Azt mondta: "Amikor kis molekulájú inhibitorainkkal kezeltük az állatokat, megfigyeltük, hogy a daganatokban lévő specifikus CD8+ T-sejt-populációk aktívabbak – hatékonyabbak, proliferatívabbak és kevésbé kimerültek. nagyon lenyűgözött ez."
A TIDE kutatói jelenleg az AbbVie, a Calico Life Sciences és más csapatok tudósaival dolgoznak a klinikai vizsgálatok új szakaszának megtervezésén és a betegek ABBV-CLS-re adott válaszának markereinek azonosításán{1}}.
Yates elmondta: "A JAK-STAT jelátvitel gátlásának megszüntetése ezekben a T-sejtekben rendkívül hatékony frontharcossá teszi őket, miközben nagymértékben csökkenti a T-sejtek kimerültségét. Tudomásunk szerint ezt korábban nem figyelték meg kis molekulájú immunterápiás szerek esetében. Nagyon várjuk várom, hogy megtudja, hogyan javítja ez a betegek reakcióját."
