A PIM kinázok (a Moloney leukémia vírus provirális integrációs helye) a szerin/treonin protein kinázok családja, amelyek szerepet játszanak a sejtfejlődésben, az immunszabályozásban és a daganatképződésben. Az eredeti Pim{0}} korai tanulmányai a Pim-1 család onkogén szerepének felfedezéséhez vezettek a limfómában.
Bár a Pim-2 csak 55 százalékban azonos aminosavval a Pim-1-el, úgy gondolják, hogy a Pim-1 kompenzációs fehérje, mivel nagyon hasonló kináz doménje van. A család harmadik tagjáról, a pim-3-ről kiderült, hogy katalizálja a hiszton-foszforilációt és az autofoszforilációt. Mindhárom Pim fehérje képes foszforilálni szerin és treonin aminosavakat, és hasonló sejtpályákat aktiválni. Ez arra késztette a kutatókat, hogy elhiggyék, hogy egyetlen Pim-kináz kompenzáló hatású, és ezért az egyik Pim-kináz elvesztése mérsékelhető egy másik Pim-kináz expressziójával.
A Kansasi Egyetem Orvosi Központjának kutatói a közelmúltban publikáltak a Molecular Cancer című folyóiratban „A Pim-kinázok célzása hematológiai rákban: molekuláris és klinikai áttekintés” címmel, amely összefoglalja a Pim-kináz célba juttatásának molekuláris és klinikai fejlődését hematológiai daganatokban.
A több évtizedes kutatás felismerte a Pim-kináz szilárd szerepét a limfoproliferatív betegségekben. A JAK / STAT és a tirozin kináz receptor jelátvitelt követően a Pim kináz gyakran felszabályozott, szabályozva a sejtproliferációt, a túlélést, az anyagcserét, a sejttranszportot és a jelátvitelt.
A Pim-kináz megcélzása érdekes megközelítés, mivel a Pim-kináz kiütése in vivo nem halálos fenotípust okoz, ami arra utal, hogy a Pim klinikai gátlása kevesebb mellékhatással járhat. Ezenkívül az ATP-kötő helyek egyedülálló tulajdonságokat biztosítanak, amelyek kihasználhatók kis molekulájú inhibitorok kifejlesztésére, amelyek a Pim izoformák egyikét vagy mindegyikét célozzák.
Ez az áttekintés tovább tanulmányozza a Pim-kináz expresszióját és összefüggését a hematológiai rákkal. Áttekintjük a jelenlegi és korábbi klinikai vizsgálatokat, valamint a Pim kináz inhibitorok in vitro tulajdonságait, és megvitatjuk a jövőbeli irányokat. A jelen tanulmány azt sugallja, hogy a Pim kináz gátlása lehet a legértékesebb, ha több gyógyszerre célzott terápiával kombinálják.
Az első generációs Pim-inhibitorokkal végzett klinikai vizsgálatok nem tudták jelentősen csökkenteni a betegség terhét vagy a kemorezisztenciát. Ezenkívül a Pim-gátlók nagyobb dózisai nem célzott hatásokkal járhatnak, és káros hatásokhoz vezethetnek, beleértve a szívműködést, a gyomor-bélrendszeri problémákat, a lázas neutropeniát és a bőrkiütést.
A Pim-kináz újabb, nagyon specifikus inhibitorai, mint például a PIM447, UZANSERTIB és TP-3654, leküzdhetik ezeket a problémákat, lehetővé téve a PIM célzást alacsonyabb koncentrációkban. Alternatív megoldás a Pim kináz közvetlen megcélzása mAb Pim antitest kezeléssel vagy a Pim kináz szabályozók közvetett megcélzásával. A Pim-1-ot egyes leukémiás sejtek sejtfelszínén találták, amelyek elveszíthetik proliferációját, ha a Pim-1 (mPim-1) mAb-terápia célpontja.
A jövőbeli tanulmányoknak továbbra is át kell ruházni az egyes Pim izoformák sajátos szerepét, azok downstream célpontjait, valamint azt, hogy miként szabályozzák a Pim-et a kezelési lehetőségek pontosabb javítása érdekében. A Pim-gátlókkal végzett nagyszámú preklinikai és klinikai vizsgálat azonban kimutatta a Pim-útvonal megcélzásának klinikai következményeit limfoproliferatív rendellenességekben és szolid tumorokban.