Egy új tanulmányban az egyesült államokbeli Weill Cornell Medical College kutatói azt találták, hogy a hírvivő RNS (mRNS) kémiai markereket tartalmaz, amelyek kritikusak a sejtek elleni vírusellenes védekezéshez. Ez a felfedezés 50 évnyi rejtélyt tár fel e kémiai módosítások céljáról, és arra utal, hogy tévesen irányított mRNS-módosítások állhatnak bizonyos autoimmun és gyulladásos betegségek hátterében. Az eredményeket 2023. február 1-én a Nature folyóiratban tették közzé online, „az mRNS öregedése formálja a Cap2 metilómot az emlősök mRNS-ében” címmel.
Pontosabban azt találták, hogy egy általános kémiai módosítás jelenléte egy mRNS-molekula egy adott helyén - -metiláció- - - további védelmet nyújt az mRNS-nek, megvédve azt a vírusellenes immunmechanizmusok megzavarásától.
Dr. Samie Jaffrey, a cikk megfelelő szerzője és a Weill Cornell Medical College farmakológia professzora azt mondta: "Az 1970-es évek óta tudjuk, hogy a metil-módosítások bizonyos mértékig az mRNS normális működésének hátterében állnak. Ez nagyon örvendetes, ezért , hogy végre ennyire tisztában legyen a pontos szerepével."
Az mRNS-t aktív gének másolják, amelyek a sejtmagban lévő DNS-ből kifelé továbbítják az utasításokat a sejt fő részére, ahol fehérjékké alakulnak át.
A Jaffrey-laboratórium tanulmányozta a sejtek által az mRNS szabályozására használt mechanizmusokat, például a fehérjékké történő transzláció elősegítésére vagy gátlására. Az egyik ilyen szabályozó mechanizmus az mRNS-hez kémiai módosítások hozzáadása. Ezek a kémiai módosítások gyakran metil-módosításokat is tartalmaznak. Korábbi kutatási munkái során a Jaffrey-csapat módszereket fejlesztett ki ezen metil-módosítások egyikének, a sejtekben az mRNS stabilitását szabályozó metil-adenozin (m6A) - - kimutatására. Az m6A változása különböző típusú rák kialakulásához vezethet.
Az mRNS azonban gyakran tartalmaz egy másik kémiai módosulást is, a Cap 2-t. Az új tanulmányban Jaffrey és Vladimir Despic, a cikk első szerzője és a Jaffrey-laboratórium posztdoktori asszisztense tanulmányozta a kémiai módosítást, amelynek funkciója továbbra is rejtély maradt.
Az mRNS, csakúgy, mint az ezeket transzkripció útján létrehozó DNS, mind bázisokból, nukleotidokból áll. Amikor mRNS-t készítenek, az első nukleotidját egy kis szerves molekula "lefedi (más néven capping)". Az első nukleotidot egy metilcsoportnak nevezett csoport hozzácsatolásával is módosítják.
Ha ez a típusú metiláció jelen van az első nukleotidon, az mRNS-ről ismert, hogy a szabványos "Cap 1" sapkával rendelkezik, amelyről ismert, hogy segít megvédeni az mRNS-t azoktól az immunmechanizmusoktól, amelyek a sejtmembránon bármit, ami vírus RNS-re hasonlít, figyeli.
Megdöbbentő módon néhány mRNS további metilációt nyer a második nukleotidnál. Szinte lehetetlen megválaszolni azt a kérdést, hogy miért történik ez a további "Cap 2" metiláció, és miért jelenik meg bizonyos mRNS-eken, mint másokon – főleg azért, mert a biológusoknak nincs megfelelő módszerük annak kimutatására, hogy melyik mRNS-ben van Cap 2 helyett Cap 1. .
Jaffrey és Despic egy ilyen módszer kifejlesztésével kezdték a kutatást,{0}}amit CLAM-Cap-seq-nek- - - - - neveznek. Ezzel a megközelítéssel azt találták, hogy a Cap 2 metiláció bármely mRNS-en megtörténhet, de viszonylag lassú ütemben, így általában csak azokon az mRNS-eken található meg, amelyek hosszú ideje jelen vannak a citoplazmában.
Végül bizonyítékot találtak arra vonatkozóan, hogy míg a Cap 1 nagymértékben csökkenti az mRNS azon képességét, hogy sejtes antivirális mechanizmusokat indítson el, a Cap 2 kulcsfontosságú kiegészítő védelmet nyújt. Megfigyelték, hogy amikor a sejtes mRNS csak Cap 1 típusú, ezek a sejtes mRNS-ek gyulladásos vírusellenes mechanizmusokat aktiválnak a sejtekben, még vírus hiányában is.
De ezek a szerzők úgy találták, hogy a túl sok Cap 2 is rossz. Amikor a tervezett sejtjeik gyorsan beépítették a Cap 2-t az mRNS-be, azt találták, hogy a behatoló vírusok mRNS-e elkezdte megszerezni a Cap 2-t, megvédve őket az immuntámadástól, és lehetővé téve ezeknek a vírusoknak a kontrollálatlan növekedését. Jaffrey azt mondta: "Úgy gondoljuk, hogy a Cap 2 metilációja nagyon lassan megy végbe, nem túl gyorsan, hogy csökkentse annak esélyét, hogy végül elrejti a gyorsan replikálódó vírus RNS-t, nehogy az immunrendszer felfedezze."
Ezek az eredmények amellett, hogy megoldják a régóta fennálló Cap 2 rejtvényt, új irányokat nyitnak meg a transzlációs kutatások számára. Dr. Jaffrey egyik lehetséges lehetősége az, hogy a Cap 1/Cap 2 folyamat diszfunkciója áll néhány gyakori gyulladásos és autoimmun betegség hátterében, mint például a lupus. és a rheumatoid arthritis, és ennek a diszfunkciónak a korrekciója új kezelést jelenthet e betegségek kezelésére.
Egy másik lehetőség szerinte az antivirális immunitás fokozása a Cap 2 gátlásával vírusfertőzések hiányában, jobb kezelés nélkül.
Jaffrey azt mondta: Tanulmányozzuk a Cap 2 módosításának lehetőségét is az mRNS-alapú terápiás gyógyszerek (beleértve a vakcinákat) sejtekben kifejtett gyulladásos hatásainak csökkentésével.
